Rimegepant, patentli ağızda dağılan tablet teknolojisini kullanan dünyadaki tek CGRP reseptör antagonisti olup, akut migren ataklarının hem tedavisi hem de önlenmesi için kullanılabilen dünyadaki ilk ilaçtır.
27 Şubat 2020'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), remdesivir panikol sülfat tabletlerinin Nurtec® ODT markası altında pazarlanmasını onayladı.
Bugüne kadar, remepirid aktif farmasötik bileşeninin ana sentetik yolları, orijinal üretici Bristol-Myers Squibb tarafından açıklanan ve (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H- kullanan iki yoldur.Başlangıç maddesi olarak sikloheptatrienpiridin-5-on (bileşik 1) kullanılmıştır.
Yol 1: Remegapan, diğerlerinin yanı sıra, keton grubunun sodyum borhidrit ile indirgenmesi, hidroksil grubunun trifenilfosfin ve N-klorosüksinimitle klorlanması, klor atomunun sodyum azit ile değiştirilmesi, tetrabutilamonyum florür ile desilikonizasyon, birleştirme ve azit grubunun trimetilfosfin ile indirgenmesini içeren altı aşamalı bir reaksiyon yoluyla hazırlanır. Yol aşağıda gösterilmiştir (Şekil 3):
Yol 2: Başlangıç maddesi olarak bileşik 1 kullanılarak, remepam üç adımda sentezlenir (tetraisopropoksititanyum, alümina ve paladyumun karbon üzerinde tek adımlı reaksiyonuyla anahtar ara madde 2a üretilir, koruyucu grubun uzaklaştırılmasıyla anahtar ara madde 2b üretilir ve birleştirme işlemi gerçekleştirilir). Yol aşağıda gösterilmiştir (Şekil 4):
Yapısal formülden de görülebileceği gibi, aktif farmasötik bileşen Remegapan molekülü üç kiral merkeze sahiptir. Sikloheptanın 5 konumunda kiral bir amin oluşturmak, aktif farmasötik bileşenin üretiminin ölçeklendirilmesi için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Daha sonraki araştırmalar, temel ara ürünler 2a/2b için sentez sürecini iyileştirmeye odaklanacaktır.
CN114957247A numaralı patent, anahtar ara ürünler 2a/2b'nin hazırlanmasına yönelik bir yöntemi açıklamaktadır: Başlangıç maddesi olarak 3a bileşiği kullanılarak, Lewis reaktifi ile stereoselektif bir halka açma reaksiyonu gerçekleşir ve 3b bileşiği oluşur; bu bileşik daha sonra Suzuki reaksiyonu, silanizasyon koruması, sübstitüsyon ve koruma kaldırma işlemlerine tabi tutularak yaklaşık %54 genel verimle anahtar ara ürün 2b elde edilir. Yöntem aşağıda gösterilmiştir (Şekil 5):
CN116768938A numaralı patent, anahtar ara madde 2a'nın hazırlanmasına yönelik bir yöntemi açıklamaktadır: karbonil bileşiği (4a) başlangıç maddesi olarak kullanılarak, indirgeme, TIPS koruması ve 2,3-difluorobromobenzen ile reaksiyon yoluyla ara madde 1 hazırlanır. Ara madde 1, bir FeⅡ/EDTA kompleksleştirici katalizörün etkisi altında asimetrik bir indirgeme-aminasyon reaksiyonuna girer ve ardından anahtar ara madde 2a'yı elde etmek için %20'lik sulu amonyak ile amonoliz işlemine tabi tutulur (Şekil 6a).
Başka bir literatürde (Zhejiang Kimya Sanayi, 2022, 53(8). 13-18.), ana ara madde 2b'nin hazırlanmasına yönelik bir yöntem açıklanmaktadır: bileşik 2'nin hammadde olarak kullanılmasıyla, ana ara madde 2b, AlⅢ/EDTA katalizi yoluyla elde edilir. Yöntem aşağıdaki gibidir (Şekil 6b):
CN116640811A/CN116083385A numaralı patentler, bileşik 1/2'yi başlangıç maddesi olarak kullanarak, tek adımlı bir transaminaz reaksiyonu yoluyla anahtar ara ürünler 2a/2b'nin doğrudan üretilmesini sağlayan bir yöntem tanımlamaktadır. Bu işlem, kısa bir sentez adımına sahip olmanın yanı sıra, anahtar ara ürünler 2a/2b'nin kiral seçiciliğini ve verimini de önemli ölçüde artırmaktadır. Ayrıca, hazırlama yöntemi, endüstriyel üretim gereksinimlerini karşılayan hafif reaksiyon koşulları ve güvenli işlem sonrası operasyonlarla karakterize edilmektedir (Şekil 7).
Kiral alkol bileşiği 4b, önemli kiral amin ara ürünleri 2a/2b'nin öncüsüdür. Şu anda, kamuya açık sentetik yollar iki kategoriye ayrılıyor: kimyasal ve kemoenzimatik.
Literatürde (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), orijinal çalışmayı yürüten şirket, asimetrik indirgeme yoluyla 4b'yi sentezleme yolunu tanımlamıştır: başlangıç maddesi olarak dimetil 2,3-piridindikarboksilat (5a) kullanılarak, Dieckmann siklizasyonu ve dekarboksilasyon reaksiyonu yoluyla ara madde 4a elde edilmiş ve daha sonra kiral alkol bileşiği, metal katalizör Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ kullanılarak %100 dönüşüm ve ee≥99.9% ile asimetrik indirgeme yoluyla sentezlenmiştir (Şekil 8).
Başlangıçta, araştırma şirketi CN102066358B numaralı patentte diketon bileşiğinin (4a) enzimatik bir yöntemle 4b'ye indirgendiğini belirtmiş ancak reaksiyon hakkında spesifik bilgi vermemiştir; daha sonra literatürde (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) diketon bileşiğinin keton redüktaz ES-KRED-119 katalizörlüğünde %81 reaksiyon verimi ve %99,2 ee değeri ile 4b'ye indirgendiği bildirilmiştir (Şekil 9).
Yukarıdaki enzimatik yöntemde kullanılan keton redüktaz ES-KRED-119, Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.'den satın alınmıştır. Shangke Biopharmaceutical, CN202410502187.9 numaralı patentte belirtilen enzimi modifiye etmiş olup, substrat konsantrasyonu 100 g/L'ye ulaşabilmektedir.
Enzimatik asimetrik indirgeme, kiral alkol bileşiklerinin sentezi için endüstriyel gereksinimlere daha uygundur (4b). Sonraki çalışmalar, katalizörlerin iyileştirilmesine veya keton redüktazların taranmasına ve optimize edilmesine odaklanmıştır; bu konular burada ayrıntılı olarak ele alınmayacaktır.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN ve diğerleri. CGRP reseptör antagonisti sikloheptapiridin üretme yöntemi: ABD 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei ve diğerleri. Rimegepant ve ara ürünlerinin sentetik yöntemleri: Çin, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Demir katalizörü ve ara ürününün hazırlanması yöntemi: Çin, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Asimetrik katalitik aminasyon yöntemiyle CGRP reseptör antagonisti Remegapan'ın florlanmış kiral kısmının sentez teknolojisi üzerine ön çalışma [J]. Zhejiang Kimya Sanayi, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Rimesam ara maddesini hazırlama yöntemi: Çin, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian ve diğerleri. Modifiye edilmiş bir transaminaz kullanılarak anahtar polimer ara ürünlerinin son derece verimli sentezi [J]. Organik Proses Araştırma ve Geliştirme, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai ve diğerleri. CGRP antagonistlerinin verimli ve ölçeklenebilir enantiyoselektif sentezi [J]. Organik Mektuplar, 2012, 14(18): 4938–4941.
Yasal Uyarı: Bu makale Yaozhi.com'dan alınmıştır. Görseller ve metinler orijinal sahiplerinin telif hakkı kapsamındadır. Bu yeniden yayınlama yalnızca bilgilendirme amaçlıdır ve bu platformun görüşlerini yansıtmaz. İçerik, telif hakkı veya diğer konularda herhangi bir sorunuz varsa, lütfen bu platformda bir mesaj bırakın, en kısa sürede yanıtlayacağız.
Telif hakkı © 2009-2026 YAOZH.COM. Tüm hakları saklıdır. Sanayi ve Bilgi Teknolojileri Bakanlığı Kayıt Numarası: ICP10200070-3
İnternet üzerinden katma değerli telekomünikasyon hizmetleri sağlama lisans numarası: YuB2-20120028. İnternet üzerinden tıbbi ürünler hakkında bilgi sağlama yeterlilik belgesi: (Yu)-Ticari-2021-0017
Yaozhi Web Siteleri: Yaozhi.com | Yaozhi Haberleri | Yaozhi Konferans Salonu | Yaozhi Medya | Yaozhi Verileri | Şirket Nitelikleri | Bize Ulaşın
Telif hakkı © 2009-2026 YAOZH.COM. Tüm hakları saklıdır. Sanayi ve Bilgi Teknolojileri Bakanlığı Kayıt Numarası: ICP10200070-3
Yayın tarihi: 23 Ocak 2026